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人体细胞的DNA进行复制时

  林达尔、莫德里奇和桑贾尔三位科学家,是因为各自阐明了与人类相关的若干DNA修复过程和机制而获得今年的诺贝尔化学奖。他们的研究成果是三种不同的DNA修复机制。

  2015年诺贝尔化学奖被授予瑞典科学家托马斯·林达尔、美国科学家保罗·莫德里奇和土耳其科学家阿齐兹·桑贾尔,表彰他们发现了细胞修复自身DNA的机制,为治疗癌症等疾病提供了丰富手段和广阔前景。

  DNA是细胞中的核心部分,蕴藏着生物体的所有遗传密码,所有的遗传密码也称基因组。一个细胞中的DNA链抽取出来并拉直,其长度可超过2米。人体内的细胞多达数十亿个,所有细胞的DNA加起来的长度,可以往返地球和太阳之间250次。

  人体细胞的DNA每天都受到来自外界的猛烈攻击,如化学反应、宇宙射线和温度变化等,这些因素都会对DNA造成破坏。但是,人体的基因并没有因此变成一堆乱码和降解。相反,大多数时候,它们一直循规守纪地在人体内保持完整状态。原因在于,人和生物体都有一系列DNA修复系统和机制。

  林达尔、莫德里奇和桑贾尔三位科学家,是因为各自阐明了与人类相关的若干DNA修复过程和机制而获得今年的诺贝尔化学奖。他们的研究成果是三种不同的DNA修复机制。

  20世纪60年代的科学界认为,保持稳定是蕴藏大量遗传信息的DNA的一种特性,否则,人和其他生物就不会有“龙生龙凤生凤”的繁衍。

  但是,当时正在美国普林斯顿大学进行博士后研究的林达尔对DNA的稳定性提出质疑,这是他从自己研究的主要对象RNA进行试验产生的疑问,因为在试验中会对RNA加热,结果导致RNA分子迅速降解。同样的情况是,如果DNA受到外界因素,如加热和辐射的影响,是否会造成DNA的不稳定?

  几年后,他返回瑞典卡罗林斯卡医学院,开始寻找这一问题的答案。一些直接试验结果证明他的怀疑是正确的,DNA虽然有较强的稳定性,但仍然会发生降解和损害。林达尔估计,每天基因组都会发生数千次的损伤,这与生命能持续存在并完好无缺的现象直接相悖。这也意味着,可能存在着一套修复DNA缺陷的系统。

  为解开这个谜团,林达尔采用细菌为研究对象,寻找能修复损伤DNA的物质。细菌的DNA与人类一样,也是由四种核苷酸组成。DNA分子中最薄弱的核苷酸是胞嘧啶,容易失去氨基并导致遗传信息发生改变。

  在正常的DNA双螺旋结构中,胞嘧啶C和鸟苷酸G配对,但是,失去氨基的胞嘧啶C会变成另一种碱基尿嘧啶(U),后者会与腺嘌呤A配对,这是一种碱基错配。如果这种错配持续存在,就会在DNA复制后发生基因突变。由此,林达尔认为,细胞必须有修复这种变化的方法,例如,有某种修复碱基错配的酶。

  经过多年的潜心研究,林达尔发现细胞里有一种蛋白质(糖苷水解酶),专门寻找和识别一种特定的DNA碱基错误,然后把它从DNA链上切掉,从而修复DNA。

  从1980年到1996年,林达尔在体外试验中确定了人体内DNA碱基切除修复机制。这项研究开启了DNA修复机制研究的大门,并让人们明白,DNA会以一定的速率发生衰变,但是碱基切除修复机制会不断抵消DNA的受损。

  莫德里奇在美国新墨西哥州一个小城长大。1963年莫德里奇17岁时,做生物老师的父亲告诉他有关DNA的事情,那一年恰恰是沃森-克里克因发现DNA双螺旋结构获诺贝尔生理学或医学奖的第二年。父亲对他说:“你应该去学一点DNA的知识。”

  此后,莫德里奇不仅学了生物,而且一直以DNA为研究对象。在斯坦福大学读博士和做博士后研究,以及在杜克大学担任助理教授期间,莫德里奇始终与DNA酶打交道。20世纪70年代末,莫德里奇的研究兴趣转向Dam甲基化酶,从此陆续获得了重大发现。

  莫德里奇在1989年发表了相关研究的结果。莫德里奇的发现称为DNA错配修复,指的是细胞会对DNA链进行标记,一些特定的蛋白质(酶)可以凭借这种标记来判断哪条是旧有的、哪条是新加的(错误的),从而知道该去修复谁。

  这些结果只是对细菌研究获得。莫德里奇也对人体内的这一修复机制进行了研究。人体细胞的DNA进行复制时,这种配对错误修正机制也起到了关键性的作用,但目前仍然不清楚机体是如何识别最初版本的那条染色体链条的。

  桑贾尔在伊斯坦布尔大学学习医学时,就对生命分子非常痴迷。毕业后桑贾尔在土耳其做了几年医生,1973年,桑贾尔发现,致命剂量紫外线照射细菌使其死亡后,蓝色光可让这些细菌复活。这引起了他的极大兴趣,并决定解开这个谜,由此他选择了学生物化学。秒速时时彩官网

  由于美国科学家鲁伯特曾研究过这一现象,桑贾尔决定到达拉斯的鲁伯特实验室学习。1976年,桑贾尔完成了他的博士论文,该论文解开了细菌复活的一些奥秘。桑贾尔克隆了紫外线DNA损伤的修复酶基因:光修复酶,并成功地用细菌进行了表达。但是,这一研究并没有引起人们太多关注。

  博士毕业后,桑贾尔先后三次申请博士后研究职位都遭到拒绝。后来,桑贾尔在耶鲁大学医学院找到一份实验室技术员的工作,得以继续开展对DNA修复机制的研究,正是在这里桑贾尔完成了其获得诺贝尔化学奖的工作。

  桑贾尔的发现称为核苷酸切除修复,指的是细菌的DNA在致命的紫外线照射下之后,如果再用可见蓝光照射,能死里逃生,复苏过来。把细菌DNA从紫外线的损伤中解救出来的功臣是光解酶,这个过程被称为核苷酸切除修复。

  这三种发现都是DNA修复的机理,其中,任何一种出现问题,都会导致疾病,如患癌。碱基切除修复如果有缺陷,会增加患肺癌的风险;DNA错配修复如果出现问题,会增加患遗传性结肠癌的风险;核苷酸切除修复如果遭受先天性损伤,会让人对紫外线极为敏感,并且在阳光下暴露后会发展为皮肤癌。

  此外,DNA修复系统缺失还会导致神经退行性疾病,如老年痴呆等,以及衰老。

  除了碱基切除修复机制、配对错误修复机制和核苷酸切除修复机制以外,细胞还存在着其他一些DNA修复机制,用以维护DNA序列的稳定,并维护生命。这些修复系统随时修正数以千计因太阳照射、吸烟或其他有害物质摄入导致的DNA损坏,对抗每次细胞分裂时出现的DNA自发性突变倾向。一旦离开这些修复机制,人的基因组将会崩溃,患癌的风险也会上升。

  人之所以患各种癌症,一定与DNA修复机制被关闭或失效有关。同时,DNA修复机制的破坏也可以反过来对付癌细胞。一旦离开了修复机制,癌细胞的DNA会遭受严重破坏。

  现在研究人员正在尝试利用这一点开发抗御癌症的药物。促进癌细胞已受损的修复机制加速崩溃或抑制癌细胞的修复机制,就能减缓甚至阻止癌细胞生长。

  根据DNA修复机理研发的药物中,最为著名的是PARP抑制剂,这既是当今癌症治疗的一个新靶点,也是利用DNA修复原理形成的一种新化疗方法。PARP抑制剂通过抑制癌细胞DNA损伤修复、促进癌细胞发生凋亡,从而增强放疗以及化疗的疗效。

  在DNA修复机理的启示下,如今已有10多种PARP抑制剂在临床使用或进行临床试验。未来,这方面的新药还会层出不穷地产生。

  从医药史的角度看,PARP抑制剂一类的新药,可以称为新型DNA药物,是人类的第三次药物革命。第一次是20世纪30年代至60年代,以阿司匹林、青霉素为代表;第二次是20世纪70年代到20世纪末,许多至今畅销的药物,如抗癌的化疗药物都是在这一时期发明的;而第三次药物革命产生的DNA药物,则已跨入精准医疗的门槛。

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